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糖尿病动物模型的研究进展

时间:2014-10-02 15:21:13  来源:  作者:王宝金; 代解杰

糖尿病是一种多因素疾病,其发病受到遗传和环境因素的影响,具有难以预见性。目前,糖尿病的发病率呈现迅速上升趋势,糖尿病及其并发症已经严重影响人类健康。许多学者从各方面对各种类型的糖尿病进行研究,糖尿病的动物模型在糖尿病发病机理的研究以及糖尿病和各种并发症的治疗、药物的开发研究中有重要应用。糖尿病动物模型主要分为自发性遗传性动物模型、诱导性动物模型和转基因动物模型。本文就近20年来各种类型糖尿病动物模型的研究做一综述。

1 自发性糖尿病动物模型

目前,人们筛选成功并能够作为种系保存下来的糖尿病动物模型主要是啮齿类动物糖尿病模型。

1.1 NOD小鼠(NOD-obese diabetic mice) NOD小鼠自发产生胰岛素依赖型糖尿病,是I型糖尿病的良好模型。NOD小鼠的糖尿病在病因学上表现出受遗传与环境因素的双重影响。免疫系统在NOD小鼠的糖尿病发生发展中起重要作用。在发病初期,表现出高血糖、糖尿、多尿、丙酮尿、血胰岛素过少等症状,若没有接受外源胰岛素治疗,一般在1~2个月死亡。在发病之前,动物胰腺发生胰岛炎,产生谷氨酸脱羧酶自身抗体、胰岛素自身抗体、胰岛细胞自身抗体。NOD小鼠同糖尿病的发生与MHC ClassⅡ基因密切相关。

1.2 BB大鼠(Biobreeding rat) BB大鼠产生自发性胰岛素依赖型糖尿病,是I型糖尿病的良好模型。BB大鼠的糖尿病也是由自身免疫反应引起的。BB大鼠在发生糖尿病之前发生胰岛炎,这些抗体针对胰岛细胞。BB大鼠糖尿病与MHC classⅡ类基因密切相关,糖尿病趋向(diabetes-prone)和糖尿病抵抗(diabetes-resistant)的BB大鼠具有同样的糖尿病易感基因。

1.3 OLETF大鼠(Otsuka Long Evans Tokushima Fatty rat) OLETF大鼠是Ⅱ型自发性糖尿病动物模型。糖尿病OLETF大鼠具有一下特点:高胰岛素血症、高血糖症、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、中度肥胖。OLETF大鼠在发病率方面有性别差异。25周龄雄性OLETF大鼠糖尿病发病率一般为100%。OLETF大鼠的糖尿病是由多基因控制的,目前通过数量性状遗传位点分析已经揭示了一些关键的致病基因位点。

1.4 GK大鼠(Goto-kakizakiwistarrat) GK大鼠是由Goto等1975年通过对Wistar大鼠进行口服菲律宾申博真人娱乐糖耐量试验并筛选高血糖的个体进行培育而来。表现为胰岛素分泌不全、胰岛素抵抗、胰岛纤维化、非肥胖等典型的Ⅱ型糖尿病特征,空腹高血糖、肝脏和周围组织胰岛素抵抗、体内或体外分离的胰腺受葡萄糖刺激后,胰岛素分泌紊乱,在长期糖尿病之后,机体患有各种并发症如肾病及神经系统疾病。

1.5 中国仓鼠(Chinese hamster) 中国仓鼠是自发性遗传性Ⅱ型糖尿病动物模型,是通过近亲繁殖选择糖耐量异常的个体近交而获得,现已有几个亚系,表现出高血糖,非肥胖等症状,各亚系间糖尿病的严重程度不尽相同。

1. 6 肥胖Zucker大鼠(Obese Zuckerrat) 肥胖Zucker大鼠表现为Ⅱ型糖尿病性状,受常染色体隐性遗传基因影响,有肥胖、中度高血压、高胰岛素血症、高血脂、高血糖、胰岛素抵抗等症状,有研究者发现其肥胖与血脑屏障上的瘦素载体减少也有关,瘦素由载体载人中枢神经系统与受体结合能够启动调节摄食和机体能量平衡机制。

1.7 NSY小鼠(Nagoya-shibata-yasuda mouse)NSY小鼠具有Ⅱ型糖尿病特征,是从Jcl-ICR小鼠亲株根据葡萄糖耐量选择繁殖产生的近交系小鼠,具有年龄依赖性自发性糖尿病特点。48周龄雄性发病率98%,雌性31%,该鼠在任何年龄,都没有太严重的肥胖和胰岛素血症,胰岛素分泌对葡萄糖的刺激反应紊乱。

1.8 沙鼠(Psammomys obesus,PO) 沙鼠在沙漠的恶劣自然环境下常以仙人掌等低能量的植物为食,尽管消瘦,但基本能够保持健康,维持正常血糖水平。但是,一旦在实验室被提供充足的食物后,沙鼠糖尿病发病率升高。表现为Ⅱ型糖尿病,在晚期有1型糖尿病发病趋势。这种饮食诱发的糖尿病,最初表现为高血糖引起高胰岛素血症,p细胞中胰岛素储备消耗完后,就表现出持续的高血糖。

1.9 KK小鼠 近交系KK小鼠是糖尿病典型的多基因疾病动物模型,表现为Ⅱ型糖尿病特征:高血糖症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗等症状,并出现糖尿病性肾病、视网膜病变等并发症。

1.10 db小鼠(diabetic mouse) db小鼠是近交系小鼠C57BL/KS单隐性基因突变后培育出来,具有肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、高甘油三脂血症等特征,其表现类似于人类的Ⅱ型糖尿病。

1.11 其他动物 如犬、猫、猴等也有自发性糖尿病发生。猕猴等非人灵长类动物的生理学、遗传学及生物学特性与人类极相似,它们的许多疾病的机理和其所表现出的临床症状也与人类极为相似。因此非人灵长类动物用于糖尿病的研究是最好的疾病动物模型。食蟹猴、猕猴等非人灵长类动物均有自发性糖尿病发生,它们的疾病发生发展情况也类似于人类,其成年初发型糖尿病在发病前也经过胰岛素抵抗、糖代谢异常、高胰岛素血症等阶段,同时在其子代动物中也发现糖耐量异常等症状。由于灵长类动物比啮齿类动物有较长的生命周期,能够充分的观察和研究糖尿病动物的糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢的异常和胰腺、肝脏、肾脏等组织的病理学改变以及由糖尿病引发其他各种的并发症,在研究糖尿病的发生、发展及防治等方面具有独特的优越性。

 2 诱发性动物模型

建立诱发性动物模型的方法主要有,化学药物损伤、病毒感染、催肥、手术等方法。常用的诱导糖尿病动物模型的药物主要有两种:链脲佐菌素(Streptozotocin STZ)和四氧嘧啶(Alloxan)。四氧嘧啶和链脲佐菌素引起β细胞损伤的机制有所不同,但主要都是通过诱导产生大量的氧自由基造成损伤的。四氧嘧啶可以引起兔、猫、犬、鼠、羊、猴等动物的胰岛β细胞破坏,导致糖尿病症状,豚鼠对四氧嘧啶有一定的抗药性。由于四氧嘧啶破坏β细胞的同时,也造成肝、肾等器官和组织的中毒性损害,因此其应用受到一定限制。链脲佐菌素是一种广谱抗生素,具有致糖尿病的作用,对β细胞有很强的选择杀伤作用。能够诱导大鼠、豚鼠、小鼠、地鼠、兔、犬、猴、树嗣等动物产生糖尿病。四氧嘧啶和STZ诱导的糖尿病动物模型时,动物都有血糖升高,血糖降低,持续高血糖三个时相的变化。

2.1 四氧嘧啶诱导糖尿病模型

不同动物所需要的剂量有所不同,大鼠采用皮下注射100~175mg/kg体重;兔一般采用耳静脉注射150 mg/kg体重;犬一般用60mg/kg体重。

2.2 STZ诱导糖尿病模型

STZ稳定性较差,应该现配现用。给药途径可以采用静脉注射或腹腔注射。STZ的剂量一般在20~75mg/kg体重之间。当用树嗣制作糖尿病动物模型时,则要采用更高的剂量,低于80 mg/kg体重不能成模,150 mg/kg时,能够获得较稳定的动物模型。给动物注射不同剂量的STZ引起症状也不同,高剂量的药物引起速发型糖尿病动物模型,多次小剂量注射STZ引起免疫性胰腺胰岛炎,诱导迟发型糖尿病模型。在诱导大鼠迟发型动物模型时,STZ与佐剂联合使用效果更好。 以猕猴糖尿病模型为例,一次注射STZ(60mg/kg体重)可诱导糖尿病动物模型,即两周后出现持续性高血糖血症、尿酮尿酸症和"三多一少"症状。进一步的饲养可以发生白内障、糖尿病性心脏病和糖尿病性肾病等并发症。这些症状都与人类的I型糖尿病症状十分相似,对于研究I型糖尿病及其并发症的发生、发展及预防和治疗措施有重要意义。而多次小剂量注射STZ(小于30mg/kg体重)可使猕猴的胰腺细胞部分受损,减少胰岛素分泌,从而能够建立迟发型尿病的恒河猴疾病动物模型。

2.3 手术方法

部分破坏或者全部切除动物胰腺也可诱发糖尿病,据胰腺损伤的程度不同形成糖尿病动物模型。

2.4 病毒性糖尿病动物模型

柯萨奇病毒等一些病毒通过诱导机体产生自身免疫反应引起糖尿病,使用环孢菌素A等免疫抑制剂可以提高造模的成功率。

3 转基因动物模型

目前转基因动物的研究越来越多,技术将逐渐成熟,在糖尿病研究中将有很大应用。目前转基因小鼠的研究已经越来越广泛。另外果蝇、线虫、斑马鱼等虽然在亲缘关系上与人类相去甚远,但他们仍具有与人类相似的特性,是非常有用的实验动物,利用转基因、基因敲除、诱发突变等手段,可以用来寻找糖尿病相关基因,研究糖尿病相关基因进化、功能及致病机理,胰腺胰岛进化发育以及各种基因的表达、激素的分泌。 随着糖尿病各方面研究的不断深入,糖尿病动物模型在糖尿病的基础研究中发挥越来越重要的作用:①利用现有的自发性和诱发性糖尿病动物模型,深入研究糖尿病及其并发症发生发展的机理;②利用动物模型进行治疗糖尿病及其并发症的药物的研究,开发廉价、高效、副作用小的新型药物,尤其是开发我国的中草药资源;③研究新的糖尿病相关基因,利用转基因、基因敲除等各种技术研究糖尿病相关基因的功能,揭示疾病发生的遗传基础;④探索基因治疗的可行途径,从根本上治疗糖尿病。现在,基因芯片等各种新技术的出现及应用,对糖尿病动物模型的研究必将更深入,更全面,为糖尿病的研究提供更科学的依据。

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