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端粒和端粒酶与衰老关系的研究进展

时间:2015-01-14 17:32:25  来源:  作者:任芳丽; 张 涌

近年来,端粒(telomere)和端粒酶(telomerase)与衰老的关系是生命科学的研究的热点之一。由于端粒和端粒酶在细胞分裂中有其独特的作用,因此对端粒及端粒酶系统的研究,有助于阐明细胞衰老和恶变的机制,对抗衰老以及肿瘤的诊断、治疗都具有重要的理论和实际意义。

l 端粒 端粒是真核生物染色体末端的特殊结构,由一段串联重复的富G(鸟嘌呤碱基)DNA序列(TTAGGG)及相关蛋白组成。70年代末,Blackburn和GallBI在四膜虫中发现了端粒具有重复序列,而且这些重复序列在每个染色体末端是可变的。 不同种类,不同组织细胞中端粒DNA的脱氧核苷酸的组成及其重复序列的数目各不相同。不同细胞端粒的长度也不相同,如人类精子端粒长度约为15kb,而外周血细胞为10kb。大鼠为20~100kb,小鼠为100~150kb。同一种细胞不同生长时期的端粒长度也不同,随着连续的细胞分裂,端粒逐步缩短,甚至完全丢失,细胞老化并丧失分裂能力而死亡。不同年龄时期的端粒长度也不同,随着年龄的增长,端粒逐步变短,老年人的端粒长度明显短于青年人,而精子端粒长度终生保持不变,从而有利于生殖细胞将完整的遗传信息传给子孙后代。因此,这种端粒长度随细胞分裂次数增多而缩短,可能是细胞衰老发生的一种内在机制。在体外培养的成纤维细胞,细胞分裂次数直接与初期培养时端粒长度成正比;早衰症患者细胞端粒的平均长度比正常人显著缩短,细胞繁殖能力也明显下降。即端粒可能限制了细胞进行分裂的次数,其长度预示细胞复制的能力,在细胞衰老中扮演"分裂钟"的作用。

 2 端粒酶 1985年,Greider和Blackburn首次证实了一种不需要模板即可在四膜虫染色体3'端按上TTGGGG端粒的酶一一端粒酶。端粒酶是一种核糖核酸蛋白酶,由核糖与蛋白两部分组成,是依赖RNA的一种特殊DNA聚合酶,属逆转录酶。端粒酶结构中核酸部分为RNA,又分为模板区与非模板区,模板区决定所合成端粒的特异性,非模板区具有酶与底物结合位点。不同物种端粒酶RNA部分的核苷酸组成不一样,如人端粒酶RNA有445个核苷酸,模板区为5'CUAACCCUAAC,而鼠端粒酶RNA有430个核苷酸,小鼠模板区为5'CCUAACCCUGAG,大鼠模板区为5'UCUAACCCUAUU,模板区长度一般为端粒重复片断长度的1~1.5倍。1997年Hrrington等与Nakayama等发现了端粒酶相关蛋白。目前已有较多的作者倾向于人端粒酶的全酶分子是由hTR、TPl与hTERT共同组成,hTERT可能是合成端粒酶全酶限速步骤,与肿瘤及衰老关系更为密切。 研究表明,端粒酶主要具有两个功能,一是端粒酶能自主地对端粒DNA富含G的链进行延长,而富含G的链又能通过G-G配对使其终端回折,形成特殊的发卡结构,这样DNA复制时新链5'端缺失就可以得到补齐,这就为真核生物解决了DNA末端复制问题。端粒酶的另一功能是修复断裂的染色体末端,从而避免了外切酶对染色体DNA更多的切割,维护了基因组遗传的稳定性。断裂染色体末端即使没有完整的端粒重复序列存在,但若有富含G、T的DNA存在,它也能被端粒酶作为引物DNA并为之延伸端粒序列,从而修复染色体断裂末端。

3 端粒和端粒酶与衰老 衰老是生物在生命过程中整个机体形态、结构和功能逐渐衰退的综合现象。生物的机体由细胞构成,生命存在于活细胞中,故生命的衰老起始于细胞。单细胞真核生物中的端粒长度必须一直维持,而人类细胞在正常情况下是非永生的,其端粒在许多体细胞中较短。实验证明,在某些组织中老年人的端粒比年轻人的短,肿瘤中的端粒比相邻细胞中的短。当培养原代人成纤维细胞时,端粒随着每次细胞周期缩短。 1973年Olovfnikovc9]博士首次提出了端粒丢失与衰老关系的理论。他认为端粒的丢失可能是因为某种与端粒相关的基因发生了致死性的缺失。以后许多人对该理论进行了进一步阐明,目前认为,细胞内端粒酶活性的缺失将导致端粒缩短,这种缩短使得端粒最终成为不能被细胞识别的末端。这并不是说端粒不存在了,而是说端粒缩短到了一个临界长度。端粒一旦短于此长度,就可能导致染色体双链的断裂,并激活细胞自身的检验系统,从而使细胞进入MI期死亡状态。随着端粒的进一步丢失,将会发生染色体重排、双着丝粒染色体和非整倍体染色体的形成,这将导致进一步的危机产生,即M2期死亡状态。如果细胞要维持其正常分裂,那么就必须阻止端粒的进一步丢失,并激活端粒酶,细胞进行正常染色体复制。对于那些无法激活端粒酶的细胞将只能面临衰老的结果。 端粒长度的缩短可以激发细胞老化,一种可能是染色体末端端粒DNA序列的丢失释放了端粒结合转录因子,该因子或者激活了衰老诱导基因,或者灭活了细胞周期进行所必需的某些基因。另一种可能是端粒长度缩短诱导了DNA损伤反应,导致细胞周期受阻。沉默基因机制认为:染色体末端端粒长度的缩短破坏了端粒周围染色体的异染色质结构的完整性,导致这一区域的基因表达而诱导细胞衰老。可见,端粒结构不仅仅是在于维持染色体长度所必需的,而且端粒的变化可引起生命状态的变化。 4 结语 细胞衰老是老年并发症的基础。细胞衰老引起的细胞增殖能力下降是器官衰老、萎缩、机能减退的根本原因之一。端粒、端粒酶在细胞衰老中扮演了重要角色,在人体细胞引入端粒酶,可使染色体末端端粒长度延长,细胞分裂次数增加,延缓细胞老化,但不能使细胞长生不老。miyone等报道,使上皮细胞永生化,既需引入端粒酶,还要使Rb和P161NK4等抑癌基因失活。可见,端粒酶可使一些细胞减慢衰老,但应警惕端粒酶促癌变的可能性。这不由得为生命科学研究领域提供了一个极具挑战性的课题。

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